針灸真實世界研究方法與實踐

陳晨，陸麗明

摘要：真實世界研究是一種基于真實臨床醫(yī)療環(huán)境證據的研究，因其研究結果臨床適用性高，外推性強，更加契合針灸治療的特點，故真實世界研究正越來越受到針灸學界的重視。本文簡要分析了真實世界研究與針灸臨床研究的相適性，探討了針灸真實世界研究方法學的實施。同時總結了當前國內針灸真實世界研究的不足之處與應對方案，并對真實世界研究在針灸臨床研究中的應用進行了展望。

關鍵詞：針灸；臨床研究；真實世界研究；方法學

作為現代醫(yī)學最重要的補充和替代療法之一，針灸療法已在全世界180 多個國家和地區(qū)得到認可并被廣泛應用^［1］。為驗證針灸的療效，進一步促進針灸被國際社會所接受，針灸學者們進行了大量的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），為針灸臨床研究提供了眾多高質量證據。然而針灸RCT 苛刻的實施條件，使得其研究結果外部真實性較差，限制了研究結果的外推性，阻礙了針灸在國際上的推廣^［2］。近年來真實世界研究（real-world study，RWS）在臨床研究領域正得到廣泛的應用。由于RWS 的實施更貼近臨床實際，研究結果更具有外推性^［3］，諸多針灸學者呼吁應將RWS 引入到針灸臨床研究中，作為針灸RCT 的補充。目前針灸RWS 在國內仍處于起步階段，其在針灸臨床領域中的應用尚面臨者諸多困境與挑戰(zhàn)。如何正確看待RWS 的優(yōu)勢和局限性并將RWS 合理地應用在針灸臨床研究中；在開展針灸RWS 時應當注意哪些事項；當前國內針灸RWS 實踐中存在哪些不足，下面筆者就上述幾項重要問題進行深入的探討和研究。

1 將真實世界研究引入針灸臨床研究的必要性

1.1 真實世界研究的基本概念與特點

RWS 是一種在真實世界環(huán)境下，收集與研究對象有關的真實世界數據，通過統(tǒng)計分析，獲得干預措施的有效性和安全性的臨床證據的一種研究類型^［4］。RWS 既包括觀察性研究，也包含臨床試驗^［5］。RWS 相關概念最早由Kaplan等^［6］在1993 年提出。最初RWS 被用來回答新藥和醫(yī)療器械Ⅲ期臨床試驗的科學問題，之后被廣泛應用在各種類型的臨床研究中^［7］。

RWS 的實驗設計、數據來源、內外部有效性、統(tǒng)計學方法等方面與RCT 有很大的差別。在試驗設計方面，RWS 相比RCT 擁有更為寬松的納入排除標準；在數據來源方面，RCT 的數據源自隨機對照試驗產生的數據，而RWS 則側重于綜合利用多種類型數據，包括電子病歷數據、醫(yī)保中心數據、生物標本檢測數據、公共衛(wèi)生調查數據，并且通常有較長的隨訪時間，覆蓋人群也非常廣泛^［8］；在研究場所方面，相較RCT 的數據多收集自有嚴格條件限制的科研場所，真實世界數據除可收集自臨床外，還可以來自家庭和社區(qū)^［9］；在內外部有效性上，因為RWS 更加關注真實條件下的臨床實踐，更大程度和更廣泛地收集臨床數據并從更廣泛的人群中進行干預措施有效性及安全性的探討，因此RWS 具有較高的外部有效性^［10］。

總體而言，RWS 相比RCT 規(guī)模更大，證據資源更豐富。RWS 為探索干預措施在臨床實踐中的真實效益、風險和治療價值提供了新的試驗角度，并為RCT 得到的證據和薈萃分析確定的證據提供了新的驗證的方法。

1.2 傳統(tǒng)針灸臨床研究面臨的困境

目前在中、美臨床試驗注冊中心注冊的針灸臨床試驗中，大多數都是隨機對照試驗^［11］，可見RCT作為針灸療效評價的“金標準”，一直被針灸學者所偏愛。盡管針灸臨床研究在這一科研范式下已經實踐了多年，但其實際發(fā)展的效果并不如人意。一方面，針灸臨床研究與RCT相適性較差，要根據針灸臨床經驗設計出一套嚴格的RCT研究方案會面臨者諸多障礙，如合適的納入排除標準、恰當的分組措施、合理的結局指標等，這些問題往往只能通過針灸醫(yī)師的臨床經驗進行判斷，其所產生的不確定性會對臨床研究的結果造成很大影響。另一方面，作為中醫(yī)藥的一部分，針灸治療強調辨證論治、整體調節(jié)、治病求本、三因治宜，其相比西方醫(yī)學更加注重實際的整體療效，而RCT 不僅沒有展現這些針灸治療的特點，反而導致針灸獨特的診療優(yōu)勢被逐漸淡化。此外在針灸臨床研究中，臨床選穴思路、針灸手法技巧等基于針灸醫(yī)師自身經驗的因素也往往未被考慮在內，從而使針灸的臨床療效無法得到完整體現。

1.3 真實世界研究與針灸臨床研究的相適性

針灸學是一門建立在大量臨床實踐之上的學科。從古至今各種針灸理論、各型針灸器具以及多樣的針灸手法都是針灸醫(yī)師臨床經驗的總結。正由于針灸本質上無法擺脫“從臨床中來”的經驗醫(yī)學屬性，因此實際臨床療效才是針灸立足之根本^［12］。而RWS 是通過對真實世界數據進行收集、處理、分析并從多角度解讀一種新的研究方式，其立足于真實臨床環(huán)境的核心思想與針灸重視臨床實際療效的特點不謀而合。并且針灸醫(yī)師在醫(yī)療實踐過程中，通過對患者全面綜合地診察，可得到豐富全面的臨床資料，這恰恰符合RWS 善于處理大量數據的特點。另外RWS 對真實臨床環(huán)境的重視，讓針灸醫(yī)師可根據患者的實際病情和意愿的不同，以及自身的針灸臨床經驗，選擇不同的治療措施，這使得辨證論治所強調的個體差異性和不可重復性得到了體現。以上3點均凸顯了RWS與針灸臨床研究之間的良好相適性。

2 針灸真實世界研究方法學實施

Pragmatic-explanatory continuum indicator summary（PRECIS）是輔助研究者進行臨床試驗設計和指導研究者實施干預的工具。鑒于RWS 在試驗設計與干預實施方面與RCT 諸多不同，下面筆者以PRECIS-2 為基礎就針灸RWS方法學的實施和注意事項進行闡述。

2.1 倫理學設計

針灸RWS 在實施過程中，需要對臨床試驗過程中的各類信息進行采集，其中包括患者的各項隱私數據，即使采取匿名化的信息采集方式和嚴密的安全技術保障手段，仍有隱私泄露的可能^［13］。所以有必要在RWS 開始前，先進行嚴格的倫理學設計。研究者首先應保證患者充分了解研究的內容，并簽署知情同意書，但考慮到RWS 的研究設計與RCT 有很大不同，其知情同意書的簽署和知情同意的落實往往較RCT難以實施，故可考慮泛知情同意、動態(tài)知情同意或免除簽署知情同意書^［14］。其次應設計安全可靠的數據采集和存儲方式，并對數據處理過程制定相應的規(guī)范措施，防止數據泄露，保障信息安全。

2.2 研究實施場景、研究時間與樣本量

針灸RWS 的研究實施場景不需要完全參考RCT 選擇高度標準化的環(huán)境。其場景既可以選擇標準化環(huán)境，也可以根據實際情況選擇醫(yī)療機構、社區(qū)或家庭。研究時間方面，針灸RWS 的研究時間可長可短，但一般選擇以試驗對象獲得所有治療或長期臨床結局為終點。在樣本量方面，針灸RWS 的樣本量同樣可大可小，可根據統(tǒng)計學公式推算或根據真實數據、環(huán)境數據來確定。

2.3 納入排除標準與依從性

為了排除可造成干擾的混雜因素，以及排除不良結局高風險的對象并納入預期反應良好的人群，RCT 因而擁有極為嚴格的納入排除標準。而RWS 為了使研究更貼近真實，其納入標準相比RCT要寬泛許多，排除標準也相對RCT較少。研究者在開展針灸RWS時，應對試驗對象的年齡、預期風險、是否共病等降低要求，以納入盡可能多，甚至納入全部具有適應癥的試驗對象。

在研究對象的依從性方面，針灸RWS 在實施時往往不評價試驗對象依從性的高低，因此無需對個體的依從性進行密切監(jiān)視，同樣也無需采用預防性策略或補救策略來提高研究對象的依從性。

2.4 干預措施與分組

在實施針灸RWS時，為使試驗更加貼近真實世界，應考慮增大干預措施的靈活性。通常只需對干預措施作大體上的規(guī)定，而將針灸干預措施如何具體實施交由干預實施者來進行決策。對照干預方面，針灸RWS 不需要考慮選擇安慰劑或選擇某些最優(yōu)的競爭治療策略作為對照，一般考慮以常規(guī)治療為對照，或將對照干預交由干預實施者來決定。

在干預措施的人員培訓方面，由于針灸RWS 是對針灸在真實條件下的有效性和安全性進行的研究，因此針灸RWS 的干預措施無需參照RCT 要求實施者必須由經驗豐富的針灸醫(yī)師擔任，并對參與研究的針灸醫(yī)師進行培訓，以嚴格做到干預的同一性?？傮w來說，針灸RWS 僅對干預措施實施者專業(yè)技能的高低，經驗的豐富程度和實際表現作一般關注。

在試驗對象分組上，針灸RWS 無需做到完全隨機的分組，一般根據研究對象的意愿進行分組。

2.5 首要結局指標與隨訪

針灸RWS 的首要結局指標，應當為在試驗對象身上發(fā)生的客觀且具有臨床意義的結局。此外該首要結局須滿足可在常規(guī)條件下檢測得出，不應依賴特別的檢測手段或觀察方法。

在隨訪角度方面，針灸RWS 可考慮不設定正式的隨訪節(jié)點，或考慮從數據庫中檢索并發(fā)現結局。

2.6 分析集與數據統(tǒng)計

在分析集方面，RCT 通常以意向性分析集（ITT，intention-to-treat）為主，同時以符合方案分析集（PP，per-protocol）作為補充。但針灸RWS 由于盡可能納入了全部的試驗對象并且不考慮試驗對象依從性的高低，因此針灸RWS 應采用ITT分析集。

在數據統(tǒng)計方面，針灸RCT 往往不需要預先對數據做特別處理，而針灸RWS 由于納入排除標準寬泛，人群異質性大，其所得到的數據往往存在較大的偏倚，因此選用合理的統(tǒng)計處理方法至關重要。處理RWS 數據偏倚的常見統(tǒng)計學方法有：傾向性評分、分層或回歸、逆概率刪失加權等。

2.7 其他注意事項

2.7.1 注重數據的質量控制 真實世界數據是針灸RWS 的核心要素。為提高針灸RWS 結果的可靠性，獲得真實可靠的高質量數據，研究人員需要制定相應的數據管理計劃。主要包括：①數據采集：制定統(tǒng)一化的數據采集方案，如紙質的病例報告或電子病歷系統(tǒng)。②數據管理：應明確數據歸類、數據庫設計、數據錄入、數據核查等過程的具體實施方案，確保數據歸檔準確無誤。

2.7.2 注重目標試驗模擬法的應用 盡管RWS 解決了RCT試驗不易實施、成本高、外推性弱等缺點，但這也導致了RWS 存在著納入排除標準過于寬松，人群異質性較大的缺點，其研究過程中的偏倚往往較大。除了上文提到的采取合理的統(tǒng)計處理方法來降低偏倚外，還可通過模擬RCT來降低針灸RWS 的偏倚，即目標實驗模擬法。目標實驗模擬法最早由Hernán^［11］于2018 年提出，是比較新穎的一種RWS 研究方法，主要應用在利用大數據來進行的針灸RWS。目標實驗模擬法通過將真實世界中的大數據進行預先篩選和校正，并在數據分析過程中模擬RCT 的實施，以減少RWS 研究中的永恒時間偏倚和使用者偏倚^［15］。因此在利用大數據開展針灸RWS時，研究者應當首先考慮使用目標實驗模擬法，這樣可在保留針灸RWS 原有特點的情況下，改善其偏倚較大的缺陷。

2.7.3 重視研究人員的基礎培訓 目前RWS 在國內認知度較低，許多針灸臨床醫(yī)生對于針灸RWS 的研究過程并不熟悉，加之RWS 的治療方案相比RCT 限制要少得多，導致研究人員在針灸RWS 實施過程中偏離試驗設計的情況尤為突出。另外在數據收集和處理階段，需要由熟悉所收集數據的研究人員進行操作，否則會導致數據的歸類和統(tǒng)計出現錯誤，從而對試驗結果造成不利影響。此外當前的數據多以電子化形式存儲，雖然便捷性和訪問性較紙質數據大大提高，但也提高了數據泄露的風險^［16］?？紤]到研究人員可能因不合理的操作造成真實世界數據泄露，對患者的心理、社會造成不利影響，嚴重違反試驗倫理^［17］，因此在開展針灸RWS前，應當對研究人員進行統(tǒng)一的基礎培訓，讓研究人員熟悉針灸RWS 的每項流程，包括臨床研究設計、臨床研究數據收集與處理方案、數據質量核查方法以及數據安全工作，為接下來針灸RWS的開展打下基礎。

2.7.4 重視建立核查制度 在針灸RWS 的實施過程中，研究者需要針對當前的研究方案建立相應的核查制度。通過安排第三方人員或機構對臨床研究過程的每項步驟的實施情況，尤其是對其中可能會影響針灸RWS 質量的關鍵環(huán)節(jié)進行核查，以確保研究過程符合既定的方案。核查環(huán)節(jié)包括患者是否簽署知情同意書、臨床診斷是否符合既定的診斷標準、納入排除標準是否得到嚴格的實施、數據收集是否準確無誤、數據管理是否得當等。若數據來源于醫(yī)院、公司或醫(yī)保中心數據庫，還應檢查是否與數據來源方簽訂相關合同。如果發(fā)現任何偏離研究方案的操作步驟，應當立即暫停相關研究工作，對錯誤進行改正，以保證研究符合規(guī)范。

3 當前國內針灸真實世界研究實踐中存在的問題

盡管針灸RWS 已在國內開展多年，但是相比國內其他領域的RWS，仍然有許多不足。通過對現有文獻進行分析與思考，筆者將當前主要存在的問題總結如下：

3.1 研究類型及數據來源單一

目前國內已發(fā)表的針灸RWS 的研究類型相對單一，主要以實用性研究和注冊登記研究為主，忽略了個案報告、橫斷面研究、病例對照研究等研究類型的應用。另外針灸RWS的數據來源往往局限于研究者所屬醫(yī)院的信息系統(tǒng)數據，缺少對于醫(yī)保支付數據，組學數據，移動設備監(jiān)測及自我報告數據、隨訪數據的應用。

3.2 研究方向局限

目前國內針灸RWS 的研究方向主要集中在應用針刺治療特定疾病的療效評價方面，對針灸治療費用的成本效益、醫(yī)療保健和健康保險等方向的研究仍然十分缺乏。此外，當前的針灸RWS 主要聚焦于針刺領域，尚無針對艾灸療效和安全性評價的相關研究，同時應用針刀、岐黃針、鉤針等各型針具的RWS也相對缺乏。

3.3 缺乏指導指南

近年來，隨著RWS 在國內的推廣應用，我國相關政府部門及學會，相繼發(fā)布了與RWS 相關的政策法規(guī)、指導原則及研究指南^［18］。但是這些真實事件研究的政策法規(guī)及研究指南多集中在藥品、器械等研究領域，而針對針灸RWS的相關研究指南仍然缺乏。所以目前國內開展的針灸RWS其試驗設計，數據記錄、采集、存儲，數據模型和統(tǒng)計方法等流程缺乏統(tǒng)一標準，導致研究質量參差不齊，阻礙了針灸RWS得到國際認可。

4 應對措施

針對當前針灸RWS 研究實踐中存在的問題，筆者提出以下幾點建議以供參考。

4.1 拓展研究類型和數據來源

雖然RWS 在中醫(yī)學領域正如火如荼的開展，但針灸領域的RWS 論文發(fā)表數量偏少且顯得過于單一化，阻礙了針灸RWS 在國際上的推廣與應用。因此首先需要加強研究隊伍的建設，通過開展RWS 科普講座，在臨床普及真實世界的相關知識，促進針灸臨床醫(yī)生、循證醫(yī)學專家、統(tǒng)計學家等多方合作，加大針灸學者對RWS 各研究類型的認識。為應對數據來源單一問題，應積極與企業(yè)數據中心、醫(yī)保數據中心、國際數據庫等大型數據庫開展合作，擴寬針灸RWS的數據來源，同時應促進手機端、便攜設備端的數據搜集程序的開發(fā)，從多維多角度搜集分析針灸RWS數據。

4.2 構建高質量研究平臺

為提高針灸RWS 開展過程中的規(guī)范性和透明度，應開展針灸RWS研究注冊登記平臺的構建，以用于針灸RWS研究項目的注冊登記，避免同類針灸RWS 重復開展。同時在當前學術界鼓勵開源共享的趨勢下^［19］，應開展數據共享平臺的建設，鼓勵針灸學者上傳共享針灸，尤其是各流派的灸法、刺法，以及各型針具的臨床治療電子病歷數據。這不僅有助于學者開展各類灸法、刺法及各型針具的真實世界研究工作，還可進行針灸治療的費用成本效益、醫(yī)療保健和健康保險等方向的研究，從而為衛(wèi)生決策制定部門的政策制定提供合理的依據。

4.3 制定針灸RWS指導指南

在國內已發(fā)布RWS 相關的指南基礎上，應聯(lián)合針灸臨床界、循證醫(yī)學界、統(tǒng)計學界進行討論和制定適用于針灸RWS的指導原則及研究指南，對針灸RWS的實施給出具體要求和指導性建議。如對針灸RWS 的試驗具體流程、數據記錄、采集、存儲等具體操作，數據類型、數據模型的選用和數據描述方法等等進行統(tǒng)一的規(guī)定，以幫助研究人員更好地進行試驗設計和數據治理，為產生高質量的針灸真實世界證據提供有力保障。

4.4 重視RWS在針灸證據鏈整合中的作用

針灸臨床研究證據鏈整合是指將針灸臨床個案經驗、臨床觀察、臨床試驗、實驗機制研究等多方面的證據整合起來，形成整合證據鏈^［11］。RWS 在針灸證據鏈整合中具有重要的地位，一方面RWS 因其開展較RCT 便捷，其臨床應用前景非常廣泛，在未來可提供海量的針灸證據臨床證據；另一方面，通過應用上文提到的針灸RWS 方法學，可大大提高RWS 的證據質量，為有效論證針灸對某些疾病是否具有切實的臨床療效提供基礎，并篩選出最佳的取穴方案及針法刺法，最終促進其被國際臨床指南推薦并應用于治療實踐。

5 小結與展望

綜上所述，針灸RWS 以其源于臨床，用于臨床等特點，與以人為本，注重實際療效的針灸臨床實踐緊密結合，凸顯了RWS 在針灸臨床研究領域的重大實用價值，未來具有良好的應用前景。

目前針灸RWS 在我國尚處于起步階段，今后的工作應圍繞如何將RWS 合理應用在針灸臨床研究，以及如何提高針灸RWS 研究質量這兩個關鍵問題開展。此外要充分加強研究方法和研究類型的突破，充分挖掘各型針具、針法、灸法的真實世界研究結果，明確針灸個體化優(yōu)勢，總結針灸的優(yōu)勢病種及治療方式。同時要構建高水平研究平臺，并制定相應的針灸RWS 技術規(guī)范或指南，用高質量證據推動針灸事業(yè)發(fā)展。

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